出品| 新浪科技《科学我们》
李晓明 医学博士，教育部“长江学者”特聘教授，浙江大学教授、多伦多大学教授。现任浙江大学医学院常务副院长、医学院神经生物学系系主任
沈晨杰 浙江大学医学院2014级博士生，国家奖学金获得者，关于抑郁症的研讨以第一作者宣告在世界出名期刊《Nature Medicine》。导师：李晓明教授
那些被抑郁症糟蹋的名人
2018年12月1日，被抑郁症糟蹋好久的出名科学家，张首晟永远地离开了我们。抑郁症现已成为社会的高频词汇，也是我们身边的一种常见病。
患有抑郁症是一个极点苦楚的履历。香港出名艺人张国荣跳楼自尽后，他的密友兼经纪人陈淑芬介绍说，病情发生时，张国荣会出盗汗、睡不着，胃酸倒流，甚至手抖，一切的筋痛得好像要把肉扯开相同，发病的时分心境和行为都不能自控。
英国首相温斯顿丘吉尔长期罹患忧郁症，他称忧郁症叫做“黑狗”。丘吉尔是这样说的：“我感觉抑郁就像一条黑狗，它一有机遇就要住我不放，在那一刻，我感觉我的眼前一片黯然。” 自丘吉尔之后，“黑犬”便成了英语里抑郁症的代名词。
抑郁症患者自己过的很苦楚，他的亲人和朋友也不会好过到哪里去。一位妻子曾这样同享她的感受：长达5年的时刻里，老公病情总是反反复复，时好时坏。作为妻子，我能感觉自己也履历了各种心境的糟蹋：责怪，不了解，苦楚，悔恨，焦虑，无助，绝望……在病情最严峻的时分，那种雨后春笋吞噬性的负面能量，感觉瞬间就能把自己吞没，什么都不想做，只想逃跑……但是，爱和怜惜又带我回来，坚持，循环往复。
抑郁症毕竟是什么？
抑郁症，亦称忧郁症，是一类以抑郁心境为首要特色的情感阻碍。它首要包括：重度抑郁症、持续性抑郁症、季节性抑郁症。它们的一同表现为：长期持续的抑郁心境，并且这种心境明显逾越必要的极限，短少自傲，避开人群，甚至有罪反感，感到身体能量的明显下降，时刻的感受力减慢，无法在任何幽默的活动中领会到快乐。这类阻碍还会构成患者的躯体功用失调，如睡觉紊乱或食欲暴进或减退、痛觉等。
Edvard munch,Despair, 1892; The death in the sickroom, 1893Edvard munch,Despair, 1892; The death in the sickroom, 1893
跟着社会的打开，抑郁症的发病率越来越高。据世界卫生组织（WHO）标明，现在抑郁症已被认为是导致自杀的最大原因。到2018年3月，全球有逾越3亿人患有抑郁症。2009年出名医学杂志《柳叶刀》上一篇预算，我国的抑郁症患者已达9000万1。换句话说，在你我的身边，均匀每15人中心就有1名抑郁症患者。
一个最扎手的疾病
如此巨大的规划加上又如此严峻的疾病，现已成为一个社会问题。抑郁症，最可怕的当地在于，它不会因为你的作业，身份或许作用，就轻易地放过你。抑郁症也是一个最扎手的疾病，首要表现在以下几方面：
第一点，抑郁症患者并不能明显地被辨认出来。我国的抑郁症辨认率仅为21%，远低于世界均匀的55.65%。其他，接受干与和治疗者仅10%。这也就意味着，近八成抑郁症患者没有被“发现”，九成抑郁症患者没有得到专业治疗。
第二点，抑郁症很简略与精神分裂症等疾病稠浊。据保存估计，约20%的抑郁症患者，因伴随幻觉和愿望被误诊为精神分裂症。其他，双相情感阻碍更为凌乱。它是指既有躁狂或轻躁狂发生，又有抑郁发生的一种心境阻碍。得了双相情感阻碍，就是一种生不如死的领会。
第三点，抑郁症不被我们了解，很简略被人误解。许多人认为抑郁症只是个压力习气问题。只需调整调整，增加抗压才干，就能处理问题。包括许多心思咨询师在内，认为抑郁症是一个心思疾病，没有器质性的病变，用心思治疗就可以处理。
第四点，关于抑郁症，现在没有特效药。现在的一线的抗抑郁药，只对大约30%的患者有用。
第五点，迄今为止，科学界还没对抑郁症的成因给出满意的答案。
第五点是最要害的一点，假定我们不能彻底了解抑郁症，不能搞清楚它的发病机理，就谈不上处理它。
科学家向抑郁症说不
任安在微观上表现出来的心境问题或心思问题，都有相对应的物质基础。具体来说，就是有一个脑的病理机制。怎样阐明这个机制，这就是脑科学家的任务。
日子中，正常人的心境不是原封不动的，总是起起伏伏的，遇到喜事，比如成婚生子，我们会快乐；遇到亲人沉痾，重要的考试没有经过，受到了不公平的待遇，我们也会心境失落。但是，我们很快就能这件事走出来，回归到正常。但是，抑郁症患者并不是这样，他们的心境永远在正常基准线以下，再不能领会快乐的心境。
我们想知道，在他们的大脑之中，终究发生了什么？
20世纪50年代，“单胺代谢失常假说”被提出，认为中枢神经系统突触空地单胺类递质浓度水平，或功用下降是抑郁症的生物学基础。增加单胺类递质的含量，是临床各种治疗抑郁症方法的一同途径2。
五羟色胺是一种单胺类神经递质，是在突触传递中担任“信使”作用的特定化学物质。正常情况下，大脑中操控心境的神经元会凭仗五羟色胺往复络绎，传导恰当的信号。但是，当大脑抑郁的时分，这种传导机制就失灵了。当时的科学家们认为大脑比如一锅汤羹，短少什么递质就补偿什么。所以， 出名的制药公司美国礼来公司的科学家规划了一个名为氟西汀的抗抑郁药，这种药物可以使心境递质五羟色胺的浓度在突触之间升高，然后抵达治疗抑郁症的作用。
但是，单胺假说并不能和抑郁症划等号。一是科学家发现，给予增加五羟色胺的药物后突触内的五羟色胺很快就上升，但改善抑郁症的症状需求好几周才出现；其他一些同样是能增加突触空地单胺浓度的药物，对治疗抑郁症没有用果。这阐明，必定还有其他的机制在起作用，或许还有其他几种机制一同起作用。
比如，2018年初，我的伙伴，浙江大学医学院胡海岚教授在《nature》宣告两篇长文报道了外侧缰核的放电方式改动可诱发抑郁样行为，而阻断外侧缰核的这种放电改动可发生快速抗抑郁的作用。阐明外侧缰核放电失常参加了抑郁症的发生3,4。
近些年来，跟着研讨的深化，一些科学家提出了“抑郁症神经环路学说”。
神经环路是大脑神经系统进行信息传递和信息加工的基础。大脑内振作性神经环路和克制性神经环路的平衡是大脑发挥正常生理高级功用的确保；反之，假定神经环路发生失常或振作克制环路的平衡被打破，将导致精神疾病。
越来越多的根据标明，抑郁症的发病机制及其打开与神经环路的建立与调度有着接近的联络。从神经环路水平进行研讨关于阐明抑郁症的发病机制、确诊及治疗具有重要作用。
那么什么是“抑郁症神经环路学说”呢？
假定你看过《脑筋特工队》这部电影，就会更好地了解这个学说。在这部影片里，主人公女孩的大脑里有五个小人，乐乐、怕怕、怒怒、厌厌、忧忧，分别担任五种心境。换句话说，大脑内不同的神经环路介导不同的心境，在正常情况下，他们坚持相对平衡。
电影《脑筋特工队》
这一学说认为，抑郁症是因为人长期沉浸于种种压力应激之下，心境得不到调度，让本来时刻短的心境改动经过长期堆集，进而导致介导心境的神经环路发生持久性的平衡失调。
也就是说，影片中担任忧伤的蓝色小人会特别健壮，把担任快乐的黄色小人欺压得躲起来，再也不会出现。所以主人公女孩就不会再有快乐的心境了。
假定这个猜测是正确的，就必须在大脑中能找到这个“病理改动”的神经环路，并阐明其机制。
古人医用大麻古人医用大麻
医用大麻：抗抑郁治疗的新曙光
早在千年之前传统医学的经典文献《皇帝内经》中，就记载了古人医用大麻的案例。大麻是一种非常有用的止痛剂，一同对厌烦、吐逆也有较好的作用。大麻的医用史可追溯到5000年从前，可以用于苦楚、吐逆、癫痫等。
杏仁核在人脑中的方位
我们研讨组长期注重一个叫做“杏仁核”的脑区。杏仁核位于掌管心境的边缘系统中，在大脑深处，因形状酷似杏仁而得名5。运用原位杂交等技术分析了杏仁核的基因图谱，我们意外地发现一种名为胆囊缩短素的肽类在杏仁核高表达6。
小鼠杏仁核区域内胆囊缩短素阳性神经元的分布
我们运用光遗传学激活杏仁核的胆囊缩短素神经元，发现小鼠发生了“厌烦”样的心境领会。为了证明杏仁核这条编码“厌烦”神经环路在抑郁症发病过程中的作用，我们采用了一种名为“缓慢社会应激波折”的抑郁模型9。运用离体脑片电生理记载等技术发现，杏仁核相关“厌烦”神经环路的活动在绝望型小鼠中失常生动。
小鼠脑内杏仁核区域胆囊缩短素和大麻素受体共表达情况
为了进一步研讨绝望小鼠杏仁核相关“厌烦”环路活动增强的具体分子机制，我们运用原位杂交技术发现，大麻素受体许多表达在杏仁核胆囊缩短素肽类神经元阳性的“厌烦”神经环路中。（注：大麻素受体是人的中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体之一。大麻素受体首要位于突触前膜，脑内的大麻素受体不只可以被令人上瘾的大麻首要成分植物性大麻素THC所激活，也可以被存在于神经系统突触后膜发生的内源性大麻素N-花生四烯酸氨基乙醇和2-花生四烯酸甘油所激活7,8。）
这些在杏仁核“厌烦”环路中高表达的大麻素受体和抑郁症又有什么联络呢？我们在抑小鼠的脑内发现，其大麻素受体的表达水平较对照组小鼠和豁达小鼠明显下降。
已然抑郁小鼠中杏仁核“厌烦”环路中的大麻素受体表达下降，导致了突触活动增强和厌厌烦情过度表达。那么假定人为给予外源性大麻素，能否起到抗抑郁作用呢？运用套管打针等方法，在抑郁小鼠脑内杏仁核打针了人工合成的大麻，发现可以有用地回转小鼠的抑郁样症状。
值得注意的是，2007年一款一度被推重的新式减肥药，也就是大麻素受体的拮抗剂利莫那班，在全球商场被急迫撤回，首要是因为它在减肥的一同还会导致抑郁的发生10。
虽然医用大麻用于抑郁症的治疗仍有很长一段路要走，但是，我们的研讨提示大麻素受体可以作为一个抑郁症确诊的分子符号物，现在我们现已成功规划并合成了针对大麻素受体的临床用PET示踪剂，正在打开相关的临床研讨。
及时规范治疗，抑郁症可以治好
抑郁心境本身是一个中立的心境，是我们人生领会的一个重要的，不可或缺的组成部分。一同，抑郁心境对人有正面的价值，它能使我们客观知道自己，也是我们改动现状的动力来历。但是抑郁症，这个疾病却让我们失去了走出抑郁心境的才干，这才是我们要处理这个难题的原因。
假定你身边有正在被抑郁困扰的朋友，请你把本文的内容同享给他。请记住：关于抑郁症的患者来说，劝说、鼓动、批评、小看都没有用果，甚至还有或许起到不好作用。必定要告诉你的朋友，抑郁症不是简略的心思问题，而是一种大脑的病理改动，需求及时规范治疗。(图片由修正所配，均来历于网络)
注：本研讨课题首要由博士研讨生沈晨杰，郑迪，李可心等在李晓明教授的指导下结束。2014级博士研讨生沈晨杰是论文的第一作者，李晓明教授是论文的通讯作者。该研讨得到了浙江大学胡海岚教授、段树民院士等的大力协助。研讨得到了国家天然基金重点项目和“情感与回想的神经环路基础”严峻研讨计划的资助。
参考文献
1. Cipriani, A, et al. Comparative efficacy andacceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatmentmeta-analysis. Lancet. 2009.
2. Hirschfeld RM. History and evolution of the monoamine hypothesis of depression.J Clin Psychiatry. 2000.
3. Cui Y et al. Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature. 2018.
4. Yang Y et al. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression.Nature. 2018.
5. Patricia H. Janak & Kay M. Tye. From circuits to behaviour in the amygdala. Nature. 2015.
6. Chen-Jie Shen et al. Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior. Nature Medicine, 2019.
7. Martin, M et al. Involvement of CB1 cannabinoid receptors in emotional behaviour. Psychopharmacology (Berl.). 2002
8. Lutz, B. Endocannabinoid signals in the control of emotion. Curr. Opin. Pharmacol.2009.
9. Golden, SA et al. Standardized protocol for repeated social defeat stress in mice. Nat. Protoc. 2011
10. Christensen, R et al. Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2007
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